小药谈肿瘤免疫：TREM2，trem2

靶向TREM2的治疗

TREM2是AD、代谢综合征和癌症的关键信号中枢，有许多可能的干预措施将TREM2通路作为治疗目标。最突出的一种方法是用一种能阻断或激活下游信号的特异性单克隆抗体或小分子直接靶向受体的活性区。

由Alector， LLC领导的一项研究使用了一种抗TREM2的激动剂单克隆抗体（AL002），急性全身给药AL002后小胶质细胞的单细胞RNA序列在普通变体和R47H转基因小鼠中均表现出增殖诱导作用。长期服用AL002可减少丝状斑块和轴突营养不良，影响行为，并缓和小胶质细胞炎症反应。该药目前正在对AD患者进行临床一期试验。

德国慕尼黑神经退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics领导的一项研究是针对TREM2的裂解部位，以阻断ADAMs的受体脱落，增加受体的膜浓度并增强其信号活性。4D9是一种抗体，它与TREM2的茎部区域结合并减少其蛋白水解脱落。此外，4D9抗体也被证明能激活TREM2信号，增加小胶质细胞存活和Aβ摄取。在淀粉样前体蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮质斑块负荷减少，但没有报告认知能力的任何变化。

此外，靶向TREM2在肿瘤免疫治疗方面也非常具有前景，在最新的一项发表在cell的研究显示，在使用3－甲基胆蒽（MCA）诱导的肉瘤、结直肠癌和乳腺肿瘤模型中，TREM2–／–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗肿瘤生长。TREM2–／–与巨噬细胞亚群改变和肿瘤内CD8＋T细胞增多有关，其中一些细胞表达PD－1。这一结果提示，TREM2阻断可能增强检查点免疫治疗介导的抗肿瘤反应。

随后，对荷瘤小鼠应用Fc突变的抗TREM2单克隆抗体（mAb）可减缓肿瘤生长，并显著提高抗PD－1免疫治疗的疗效。通过单细胞RNA测序（scRNA－seq）对骨髓细胞形态的分析表明，抗TREM2单抗治疗会引起浸润肿瘤的巨噬细胞群发生显著变化：CX3CR1＋和MRC1＋巨噬细胞亚群下降，同时诱导表达潜在免疫刺激分子的新亚群。

同时，研究发现TREM2是肿瘤中巨噬细胞浸润的标志物，TREM2的表达与结直肠癌（CRC）和三阴性乳腺癌（TNBC）的总生存率和无复发生存率呈负相关。抗TREM2单抗重塑肿瘤相关巨噬细胞是一个非常具有前景的补充检查点免疫治疗的途径。

参考文献：

1． The Physiology， Pathology， and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway． Cell． 2020 Jun 11；181（6）：1207－1217．

2． TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti－PD－1 Immunotherapy． Cell 2020 August 20， 182： 1–15，

3． Anti－human TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer＇s disease model． J Exp Med． 2020 Sep 7；217（9）：e20200785．4． TREM2－ligand interactions in health and disease． J Mol Biol． 2017 Jun 2； 429（11）： 1607–1629．